Los investigadores están probando si estos episodios temporales de confusión podrían provocar un deterioro cognitivo permanente

En su trabajo como médica en el Boston Medical Center en Massachusetts, Sondra Crosby trató a algunas de las primeras personas en su región que contrajeron COVID-19. Entonces, cuando comenzó a sentirse enferma en abril, a Crosby no le sorprendió saber que ella también había sido infectada. Al principio, sus síntomas se parecían a los de un fuerte resfriado, pero al día siguiente estaba demasiado enferma para levantarse de la cama. Luchaba por comer y dependía de que su esposo le trajera bebidas deportivas y medicamentos para bajar la fiebre. Luego perdió la noción del tiempo por completo.

Durante cinco días -advierte una investigación publicada en la revista científica Nature-, Crosby quedó sumida en una confusión, incapaz de recordar las cosas más simples, como cómo encender su teléfono o cuál era su dirección. Comenzó a alucinar, a ver lagartijas en las paredes y a oler un repugnante olor a reptil. Sólo más tarde se dio cuenta de que había tenido un episodio de delirio, el término médico formal para su desorientación abrupta y severa. “Realmente no comencé a procesarlo hasta más tarde cuando comencé a salir de él”, asegura. “No tuve la presencia de ánimo para pensar que estaba algo más que enferma y deshidratada”.

Los médicos que tratan a personas hospitalizadas con COVID-19 informan que un gran número experimenta delirio y que la afección afecta de manera desproporcionada a los adultos mayores. Un estudio de abril de 2020 en Estrasburgo, Francia, encontró que el 65% de las personas que estaban gravemente enfermas con coronavirus tenían confusión aguda, un síntoma del delirio. Los datos presentados el mes pasado en la reunión anual del American College of Chest Physicians por científicos del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee, mostraron que el 55% de las 2.000 personas que rastrearon y que fueron tratadas por COVID-19 en unidades de cuidados intensivos (UCI) de todo el mundo habían desarrollado delirio. Estos números son mucho más altos de lo que los médicos están acostumbrados: por lo general, alrededor de un tercio de las personas que están gravemente enfermas desarrollan delirio, según un metanálisis de 2015.

El delirio es tan común en COVID-19 que algunos investigadores han propuesto convertir la afección en uno de los criterios de diagnóstico de la enfermedad. La pandemia ha despertado el interés de los médicos por la enfermedad, dice Sharon Inouye, geriatra del Instituto Marcus para el Envejecimiento y la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, que ha estudiado el delirio durante más de 30 años.

A nurse and a patient look out a hospital room window as union nurses with the New York State Nurses Association (NYSNA) walk the picket line below after walking out on strike at Montefiore New Rochelle Hospital in New Rochelle, New York, U.S., December 1, 2020. REUTERS/Mike Segar

Mientras los médicos enfrentan las realidades inmediatas de confusión y agitación en sus salas, Inouye y otros investigadores están preocupados por el futuro. En la última década, estudios a largo plazo han revelado que un solo episodio de delirio puede aumentar el riesgo de desarrollar demencia años después y acelerar las tasas de deterioro cognitivo en aquellos que ya padecen la afección. Lo contrario también es cierto: tener demencia aumenta la probabilidad de que alguien desarrolle delirio. Un conjunto de pasos simples, como asegurarse de que un miembro de la familia esté presente para ayudar a las personas a orientarse, puede reducir la incidencia del delirio en un 40%, pero los médicos luchan por seguir ese consejo en las salas de COVID-19.

Pero los vínculos entre el delirio y la demencia han sido difíciles de desentrañar: los investigadores necesitan seguir a los pacientes durante años para obtener resultados. El aumento de personas con delirio producido por la pandemia ha centrado la atención en la afección y ha brindado a los científicos una oportunidad única de seguir a los pacientes y determinar si el delirio podría afectar la cognición a largo plazo y de qué manera. Los investigadores han lanzado varios estudios para explorar los impactos neurocognitivos a largo plazo del COVID-19, incluida la demencia, e Inouye y otros esperan que este trabajo permita a los investigadores explorar los vínculos entre las dos condiciones en tiempo real.

Si se puede decir que la pandemia tiene un lado positivo, dice Inouye, ha sido para estimular el interés en cómo el delirio puede conducir a la demencia, y viceversa. Además, asevera Catherine Price, neuropsicóloga de la Universidad de Florida en Gainesville, la propagación de COVID-19 “ha puesto de relieve la difuminación de las líneas entre el delirio y la demencia, especialmente con más adultos mayores en nuestra población”.

Condición desatendida

Las vulnerabilidades preexistentes, como las enfermedades crónicas o el deterioro cognitivo, pueden combinarse con factores desencadenantes, como la cirugía, la anestesia o una infección abrumadora, para provocar una aparición repentina de confusión, desorientación y dificultades de atención, especialmente en los adultos mayores (Shutterstock)

El interés de Inouye por el delirio comenzó cuando consiguió su primer trabajo como médica de medicina interna en un hospital de la Administración de Veteranos en Connecticut en 1985. En su primer mes allí, trató a más de 40 personas por una variedad de condiciones. Seis de ellos desarrollaron delirio; ninguno parecía volver a su nivel anterior de salud física y mental. Para Inouye, la conexión entre el delirio de sus pacientes y su mal pronóstico era obvia. Sin embargo, cuando confesó sus sospechas a sus jefes, ellos simplemente se encogieron de hombros. “¿Por qué está bien que los adultos mayores vayan al hospital y pierdan la cabeza?”, se preguntó la especialista. Responder a esta pregunta, dice, sería “una batalla cuesta arriba toda mi carrera”.

Poco después, comenzó una beca de dos años para estudiar la condición en profundidad. Su trabajo mostró que el delirio ocurre cuando convergen varios factores estresantes. Las vulnerabilidades preexistentes, como las enfermedades crónicas o el deterioro cognitivo, pueden combinarse con factores desencadenantes, como la cirugía, la anestesia o una infección abrumadora, para provocar una aparición repentina de confusión, desorientación y dificultades de atención, especialmente en los adultos mayores.

“El delirio ocurre fácilmente cuando el cerebro no puede compensar una situación estresante”, explica Tino Emanuele Poloni, neurólogo de la Fundación Golgi Cenci en las afueras de Milán, Italia. Los investigadores piensan que las causas biológicas subyacentes son la inflamación y un desequilibrio en los neurotransmisores, mensajeros químicos como la dopamina y la acetilcolina.

La creciente experiencia clínica de Inouye le ha enseñado que, independientemente de lo que precipite el delirio, alrededor del 70% de las personas con síntomas finalmente se recuperan por completo. Sin embargo, en el 30% que no lo hace, un episodio de delirio predice una espiral descendente durante un período de meses que conduce a un deterioro cognitivo profundo, incluso a síntomas de demencia.

Los estudios más formales han reforzado el vínculo, en diversos grados. Inouye investigó a un grupo de 560 personas de 70 años o más que se habían sometido a cirugía y observó que el deterioro cognitivo durante los 36 meses siguientes era tres veces más rápido en los que desarrollaron delirio que en los que no tenían la afección. Un metanálisis de 2020 de 23 estudios mostró que el delirio durante una estadía en el hospital se asoció con 2,3 veces más probabilidades de desarrollar demencia. Y el trabajo de un equipo de científicos brasileños mostró que, en un grupo de 309 personas con una edad promedio de 78 años, el 32% de los que desarrollaron delirio en el hospital progresaron a tener demencia, en comparación con solo el 16% de los que no lo hicieron.

Es más, cuanto más tiempo está delirando una persona, mayor es su riesgo de deterioro cognitivo posterior, según un estudio de 2013 del psicólogo James Jackson de la Universidad de Vanderbilt y sus colegas. El trabajo de Inouye, Jackson y otros investigadores encontró que lo contrario también era cierto: incluso después de controlar por edad, los síntomas de demencia existentes aumentaban las posibilidades de desarrollar delirio.

Causando confusión

Los científicos han desarrollado tres hipótesis para explicar cómo el delirio puede provocar demencia (Shutterstock)

Los científicos aún no están de acuerdo si el vínculo entre el delirio y la demencia es fuerte solo en aquellos que de todos modos habrían desarrollado demencia, o si el delirio aumenta el riesgo de deterioro cognitivo incluso en individuos que no están predispuestos a él. Tampoco pueden decir con precisión de qué se trata el delirio que podría provocar demencia. Si los investigadores pudieran identificar estas conexiones, entonces quizás podrían evitar que el delirio se convierta en demencia. “No entendemos los mecanismos del delirio en absoluto, realmente no lo hacemos. Y no existe un manejo exitoso del delirio desde un punto de vista farmacéutico“, dice Price.

Los científicos han desarrollado tres hipótesis para explicar cómo el delirio puede provocar demencia. Una línea de pensamiento sostiene que una acumulación de basura celular tóxica en el cerebro podría causar delirio a corto plazo y provocar daños a largo plazo. El cuerpo generalmente elimina esta basura molecular a través del torrente sanguíneo y el sistema glifático, que es una red de canales llenos de líquido cefalorraquídeo. El daño a los vasos por un episodio agudo de delirio podría persistir y desencadenar demencia, o un cerebro que experimenta delirio podría volverse más propenso a problemas vasculares en el futuro.

El segundo sospechoso es la inflamación, que a menudo preocupa a las personas hospitalizadas por infecciones, dificultad respiratoria o enfermedad cardiovascular. La cirugía y las infecciones graves pueden provocar la acumulación de detritos celulares en el cerebro, lo que provoca más inflamación. Esta reacción a corto plazo, de manos a la obra, protege el cerebro porque elimina los desechos dañinos y la inflamación finalmente desaparece. Ese no es el caso de aquellos que desarrollan delirio, dice Inouye. La inflamación persistente puede desencadenar un episodio agudo de delirio y hacer que las neuronas y las células asociadas, como los astrocitos y la microglía, se deterioren y provoquen daños cognitivos.

La tercera idea es lo que se conoce como hipótesis del umbral. Alguien con demencia (incluso en las primeras etapas) tiene menos conexiones entre las neuronas y puede mostrar daños en el aislamiento que las envuelve y ayuda a transmitir señales, lo que se conoce como materia blanca. Esta pérdida despoja de las reservas neurológicas que ayudan a la persona a sobrellevar la inflamación o la infección, arrojándola al límite no solo hacia el delirio sino hacia una demencia más avanzada.

Aunque se desconoce la génesis del delirio y sus conexiones moleculares con la demencia, Inouye ha logrado encontrar una manera de reducir las tasas de delirio en el hospital. Creó un programa de estrategias simples conocido como HELP (Hospital Elder Life Program), que se enfoca en reducir la sedación, incluso durante la ventilación mecánica, prestando mucha atención a la nutrición e hidratación y asegurando la presencia de los familiares para ayudar a tranquilizar y orientar a los pacientes. Un metaanálisis de 2015 mostró que estos pasos redujeron el delirio en alrededor de un 40%. Los hospitales de los Estados Unidos comenzaron a instituir estos sencillos protocolos. Luego, el COVID-19 golpeó e hizo que esto fuera casi imposible.

Aumento de la demencia

Un estudio muestra que el 28% de los adultos mayores con COVID-19 tienen delirio cuando acuden al departamento de emergencias (Shutterstock)

Mientras Crosby soportaba el delirio inducido por el coronavirus en su habitación de Boston, Poloni estaba tratando a personas delirantes con COVID-19 en Lombardía, la zona cero de Italia para el coronavirus. Muchos de los pacientes de Poloni ya tenían demencia y, como muchos médicos, estaba atento a los síntomas comunes de las infecciones respiratorias, como fiebre, tos y dificultad para respirar. Pero algunos de sus pacientes no mostraron esos signos en absoluto. En cambio, en su mayoría se volvieron “aburridos y somnolientos”, indicó el experto. Otros se volvieron inquietos y agitados, todos signos de delirio. Fue tan prominente que Poloni argumentó que el delirio debería agregarse a los criterios de diagnóstico del virus. Inouye también ha hecho ese argumento, y está respaldado por un estudio que publicó el mes pasado que muestra que el 28% de los adultos mayores con COVID-19 tienen delirio cuando acuden al departamento de emergencias.

El alto número de personas que desarrollaron delirio de inmediato hizo que Inouye, Price y otros investigadores se preocuparan de que la pandemia pudiera provocar un aumento en los casos de demencia en las próximas décadas, además del aumento de casos como resultado del envejecimiento de la población. “¿Va a haber un aumento en la demencia de las personas que tuvieron COVID-19 durante la edad adulta o la mediana edad?”, pregunta Natalie Tronson, neuropsicóloga de la Universidad de Michigan en Ann Arbor. “¿Qué ocurrirá en las próximas décadas, a medida que la población envejezca más?”

Para comenzar a encontrar respuestas, institutos de todo el mundo han financiado una variedad de estudios sobre los efectos cognitivos a largo plazo de COVID-19, algunos de los cuales analizarán el delirio. En los Estados Unidos ya se está realizando un estudio que rastrea a las personas que han sido tratadas en el hospital por COVID-19, muchas de las cuales desarrollaron delirio durante su estadía. Este estudio medirá la función cognitiva y psiquiátrica en las personas que participan en un ensayo para evaluar la seguridad y eficacia de la hidroxicloroquina para tratar el coronavirus. Está previsto un estudio internacional para medir la prevalencia del delirio en personas con COVID-19 en UCI, así como para identificar factores que predicen resultados a largo plazo. Un estudio separado en Alemania y el Reino Unido también está rastreando los resultados neurocognitivos en personas con COVID-19 para determinar cómo el delirio afecta la función cerebral meses después. Otro proyecto de investigación dirigido por un equipo de la Universidad de Vanderbilt está buscando una alternativa a los sedantes de uso común, como las benzodiazepinas, que se sabe que aumentan el delirio. Los investigadores están probando un sedante llamado dexmedetomidina para ver si es una opción más segura para las personas hospitalizadas con COVID-19.

Inouye y Tronson esperan que la financiación de estos estudios a largo plazo conduzca a un interés científico continuo en la conexión entre el delirio y la demencia, y proporcione algunos conocimientos. “Creo que va a ser un poco aterrador y un poco esclarecedor, tanto sobre cómo la enfermedad afecta el riesgo de demencia, como sobre qué otros factores de protección genética y de estilo de vida también pueden influir en el riesgo”, dice Tronson. “Estamos aprendiendo rápido, pero todavía hay muchas cajas negras”.